Penuaan boleh membawa kepada penurunan penyesuaian sel dan kehilangan fungsi protein optimum. Banyak penyakit yang berkaitan dengan usia, termasuk penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, disebabkan oleh pengagregatan protein, yang merupakan hasil daripada kesilapan lipatan protein. Walau bagaimanapun, mekanisme penuaan yang membawa kepada pengagregatan protein masih merupakan kotak hitam sebahagian besarnya. Dalam kajian baru yang baru-baru ini diterbitkan dalam jurnal Nature, penyelidik di Universiti Stanford menyifatkan masalah itu kepada fakta bahawa mekanisme untuk menghasilkan protein baru terjejas oleh usia.
Kajian ini diterbitkan dalam jurnal Nature (faktor pengaruh terkini: 49.962) pada 19 Januari 2022
Untuk menyelesaikan masalah ini, penyelidik di makmal Judith Frydman, pengerusi Donald Kennedy dari Akademi Kemanusiaan di Universiti Stanford, memberi tumpuan kepada bagaimana usia mempengaruhi fungsi ribosomes. Ribosomes adalah mesin selular yang bertanggung jawab untuk mengubah utusan RNA menjadi protein. Mereka menggunakan dua model penuaan manusia yang diiktiraf, yis dan nematod. Dengan menggabungkan data eksperimen dan pengiraan, mereka mendapati bahawa fungsi ribosomes merosot dengan usia. Dengan peningkatan umur, beban protein yang rosak meningkat, yang menjadikan mekanisme perlindungan kegagalan kawalan kualiti yang akan menghalang pengagregatan protein tidak berkesan.
"Kita sudah tahu bahawa pengagregatan protein dengan usia adalah masalah yang berkaitan dengan banyak penyakit." "Kajian mendalam mengenai biologi asas penyakit ini dan mekanisme yang membawa kepada mereka dapat membantu kita membuat keputusan yang lebih baik mengenai rawatan mana yang mungkin berkesan sebelum mengujinya," kata Kevin Stein, pengarang pertama kertas dan bekas sarjana pasca kedoktoran di makmal Frydman
Tempoh rapuh
Apabila dilipat dengan betul, protein melaksanakan fungsinya dan kekal larut dalam persekitaran selular. Sebaliknya, protein yang salah kali ganda tidak berfungsi dengan betul dan cenderung untuk mematuhi satu sama lain dan protein lain, menyekat proses selular dan menghasilkan agregat toksik. Pengagregatan protein jelas dikaitkan dengan pelbagai penyakit berkaitan penuaan, termasuk penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, demensia frontotemporal, penyakit Huntington dan als (amyotrophic lateral sclerosis)
Untuk mengelakkan pengeluaran protein yang salah kali ganda secara berterusan, sel mempunyai mekanisme "kawalan kualiti" khas untuk membetulkan atau menurunkan protein yang salah kali ganda. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa kecacatan dalam proses ini boleh membawa kepada pempolimeran. Kajian ini adalah yang pertama untuk menunjukkan bahawa kecacatan lipat dalam penuaan bermula awal dalam perjalanan protein, apabila ia dibuat oleh ribosomes. Oleh kerana ribosomes sentiasa menghasilkan sejumlah besar protein, kecacatan ini boleh membawa kepada bola salji berikutnya seperti perkembangan disfungsi.
"Salah satu tempoh kehidupan protein yang paling terdedah dan kritikal - ia paling terdedah kepada salah kali ganda - adalah apabila ia dibuat," kata Frydman, seorang profesor biologi dan genetik
Pertama, para penyelidik menggunakan teknik yang dipanggil pemprofilan ribosome, yang membolehkan mereka melihat dengan tepat bagaimana ribosomes bergerak pada RNA utusan semasa terjemahan. Para penyelidik mengumpul data mengenai semua gen yang diterjemahkan dalam muda dan lama Caenorhabditis elegans dan yis. Mereka menyedari bahawa dalam sel-sel yang lebih tua, ribosomes secara berkala bergerak lebih perlahan dan lebih cenderung untuk bertakung dan bertembung antara satu sama lain. Seperti yang dijangkakan, para penyelidik mendapati bahawa penurunan prestasi ribosome yang betul adalah konsisten dengan peningkatan penuaan bergantung kepada pengagregatan protein yang salah kali ganda. Wawasan penting adalah bahawa peningkatan genangan dan salah kali ganda mengatasi insurans kegagalan kawalan kualiti pembersihan dan penyingkiran sel.
"Terdapat dua situasi di mana penuaan membawa kepada peningkatan genangan dan peningkatan perlanggaran ribosome, tetapi sel kehilangan jaring keselamatannya," jelas Stein.
Dalam eksperimen susulan cacing dalam talian, penyelidik mendapati bahawa walaupun bahagian keseluruhan protein yang baru dihasilkan dengan perubahan terjemahan semasa penuaan sangat rendah (~ 10%), kesan kecil ini masih cukup untuk membebankan sistem kawalan kualiti dan mencetuskan pempolimeran utama, yang boleh memusnahkan banyak komponen atau proses selular yang berbeza.
"Setiap sel biasanya menghasilkan jutaan protein yang baru diterjemahkan ini," kata Frydman. "Oleh itu, dengan usia, perubahan kecil dalam kecekapan lipatan akan meningkat dalam bulatan ganas, di mana kecacatan terjemahan membawa kepada beban sistem, mengakibatkan peningkatan agregat protein dengan usia, yang sendiri toksik."
Untuk memburukkan lagi keadaan, melalui eksperimen lanjut dengan yis dan Caenorhabditis elegans, para penyelidik menunjukkan bahawa masalah ini mempengaruhi protein yang digunakan oleh sel-sel untuk membantu menterjemahkan dan membetulkan masalah yang salah kali ganda.
Berjuta-juta soalan
Walaupun kajian ini mendedahkan beberapa pandangan menarik mengenai mekanisme penuaan untuk kali pertama, ia memberi inspirasi kepada banyak soalan pada masa akan datang. Mungkin yang paling mendesak: mengapa penuaan mempengaruhi ribosomes? Di samping itu, apa yang boleh dilakukan?
Memandangkan persamaan antara penuaan dalam yis, Caenorhabditis elegan dan organisma lain, para penyelidik optimis bahawa penemuan mereka juga akan diterjemahkan ke dalam aplikasi manusia. Salah satu arah kerja masa depan adalah untuk menerapkan pandangan kajian ini untuk pembangunan rawatan yang mungkin untuk penyakit yang berkaitan dengan usia yang berkaitan dengan pengagregatan protein. Menariknya, kajian ini menunjukkan bahawa analisis mutasi kehidupan yang panjang boleh "memulihkan" fungsi ribosomal yis penuaan.
"Ini hanyalah permulaan masa depan yang sangat menarik," kata FabI á n Morales Polanco, pengarang bersama kajian dan sarjana pasca kedoktoran di makmal Frydman. "Kami menetapkan preseden untuk perkara-perkara baru, dan kemudian akan ada berjuta-juta masalah - dan mungkin beratus-ratus kertas."
